Обзорная статья

NO-ЗАВИСИМЫЕ МОДИФИКАЦИИ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

^#Факс: (095) 196-02-21; e-mail: [email protected]; [email protected]

Институт молекулярной генетики РАН, 123182, Москва, пл. Курчатова, 2

Поступила в редакцию 04.04.2006 г. Принята к печати 12.07.2006 г.

Обзор посвящен химическим превращениям нуклеиновых кислот и их компонентов под действием метаболитов оксида азота. Реакции дезаминирования оснований обсуждаются в контексте возможных конкурирующих превращений их промежуточных продуктов (нитрозоаминов, диазоний-катионов, диазоатов, триазенов, диазоангидридов) и механизмов образования сшивок с белками и нуклеиновыми кислотами. Окисление и нитрование оснований под действием NO₂ рассмотрено с учетом возможности передачи радикала по доменам из стопок оснований в ДНК. Снижением редокс-потенциалов оснований в результате стэкинг-взаимодействий объясняется возможность их реакций в составе нуклеиновых кислот с окислителями, редокс-потенциал которых недостаточен для эффективных реакций с мононуклеотидами. Модификации нуклеиновых кислот производными пероксинитрита обсуждаются с учетом влияния первичной структуры ДНК и образующихся продуктов модификации на реакционную способность отдельных оснований. Рассмотрены возможности восстановления нитрогрупп в составе модифицированных оснований с образованием аминопроизводных и их последующее диазотирование. Результатом может быть замещение остатков нитрогуанина на оксогуанин, а при восстановительном диазотировании – на неповрежденный гуанин. Показано, что промежуточно образующиеся модифицированные основания, например, 8-аминогуанин или 8-диазоатогуанин, могут участвовать в неканоническом спаривании оснований, в том числе образовывать более устойчивые связи сразу с двумя основаниями, характерные для Z-формы ДНК. С учетом вклада микрогетерогенности среды и известных механизмов нитрозилирования и нитрования предсказана более высокая чувствительность к NO-зависимым модификациям (NODM) РНК в сравнении с ДНК. Кратко рассмотрены возможные биологические последствия NODM нуклеиновых кислот. Показано, что NODM под действием метаболитов оксида азота, генерируемых макрофагами и аналогичными клетками при воспалениях или инфекциях, в случае РНК-содержащих вирусов должны приводить к резкому повышению числа мутаций. В результате механизмы защиты от инфекции организма хозяина могут способствовать появлению новых, в том числе и более опасных вариантов инфицирующих вирусов.

Ключевые слова: дезаминирование; диазосигналинг; нитрование; нитрогуанин; оксогуанин; пероксинитрит.

Биоорг. химия 2007, 33(2): 195-228