ЛИГАНДЫ, СПЕЦИФИЧНЫЕ К ОПРЕДЕЛЕННЫМ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЯМ ПАР ОСНОВАНИЙ ДНК. XIII. НОВЫЕ ДИМЕРНЫЕ МОЛЕКУЛЫ ХЁХСТА 33258 – ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ-1 IN VITRO

^#Тел.: (495) 135-97-18; факс: (495) 135-14-05; e-mail: [email protected]

*Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, 119991, Москва, ул. Вавилова, 32;
**Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва;
***НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского и химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва

Поступила в редакцию 12.12.2006 г. Принята к печати 15.01.2007 г.

Методами компьютерного моделирования сконструированы димерные молекулы Хёхста 33258 – димерные бисбензимидазолы (DBBI), занимающие при связывании в узкой бороздке один виток В-формы ДНК. Синтезированы три флуоресцентных DBBI, состоящие из двух бисбензимидазольных блоков, связанных «хвост-к-хвосту» через фенольные гидроксильные группы пента-, гептаметиленовыми или триэтиленгликолевым мостиками и имеющие на концах молекулы положительно заряженные N,N-диметиламинопропилкарбоксамидные группы. В спектрах поглощения DBBI в присутствии разных концентраций ДНК наблюдаются гипохромный эффект и небольшой сдвиг полосы поглощения в длинноволновую область спектра, свидетельствующий об образовании комплекса с ДНК. Наличие в спектре изобестической точки указывает на образование одного типа комплекса DBBI–ДНК. Методом КД исследовано взаимодействие DBBI с ДНК с использованием холестерической жидкокристаллической дисперсии (ХЖД) ДНК. Появление в КД-спектре ХЖД ДНК положительной полосы в области поглощения хромофоров лиганда свидетельствует об образовании комплекса DBBI–ДНК, в котором хромофоры лиганда располагаются по отношению к спиральной оси ДНК под углом, близким к 54º, что свидетельствует о локализации DBBI в узкой бороздке ДНК. Обнаружено, что все DBBI являются in vitro ингибиторами ДНК-интегразы ВИЧ-1 в реакции 3’-процессинга, причем два из трех синтезированных DBBI ингибируют интегразу ВИЧ-1 уже в субмикромолярных концентрациях.

Ключевые слова: Хёхст 33258, димерные молекулы; молекулярное моделирование, синтез; ДНК, узкобороздочный лиганд; оптические методы анализа; ДНК-интеграза ВИЧ-1, ингибиторы.