ИНГИБИРОВАНИЕ ЩЕЛОЧНОЙ ФОСФАТАЗЫ ТИОУРЕИДОПРОИЗВОДНЫМИ МЕТИЛЕНБИСФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ

© 2008 г. А. И. Вовк*^#, А. Л. Чуйко**, Л. А. Кононец*, В. Ю. Танчук*, И. В. Муравьева*, М. О. Лозинский**, В. П. Кухарь*

^#Факс: (38044) 573-2552; e-mail: [email protected]

*Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины, 02660, Киев-94, ул. Мурманская, 1, Украина;
**Институт органической химии НАН Украины, Киев, Украина

Поступила в редакцию 11.01.2007 г. Принята к печати 14.03.2007 г.

Взаимодействием аминометиленбисфосфоновой кислоты и соответствующих изотиоцианатов осуществлен синтез ряда тиоуреидопроизводных метиленбисфосфоновой кислоты, а также изучено их влияние на активность щелочных фосфатаз из слизистой тонкого кишечника быка (СТКБ) и плаценты человека (ЧП). Установлено, что эффективность ингибирующего действия (3-фенилтиоуреидо)метиленбисфосфоната.на активность щелочной фосфатазы СТКБ примерно на порядок превышает ингибирование 3-алкильными производными тиоуреидометиленбисфосфоновой кислоты с метильным, этильным, трет-бутильным или циклогексильным заместителями. Введение заместителей в бензольный цикл (3-фенилтиоуреидо)метиленбисфосфоната уменьшало влияние ингибитора на активность фермента. Сродство (3-фенилуреидо)метиленбисфосфоната к щелочной фосфатазе СТКБ по сравнению с соответствующим тиоуреидометиленбисфосфонатом также было более слабым. Методом молекулярного докинга тиоуреидобисфосфонаты были встроены в активный центр щелочной фосфатазы ЧП. Полученные результаты свидетельствуют об участии метиленбисфосфонатного остатка и замещенных аминогрупп ингибитора в механизмах комплексообразования с ферментом. Предполагается, что улучшение ингибирующей способности (3-фенилтиоуреидо)метиленбисфосфоната по отношению к щелочной фосфатазе СТКБ вызвано дополнительной фиксацией фенильного заместителя в активном центре фермента.

Ключевые слова: тиоуреидометиленбисфоcфонаты, щелочная фосфатаза, ингибирование, молекулярный докинг.

Биоорг. химия 2008, 34(1): 67-74