ИСКУССТВЕННЫЕ РИБОНУКЛЕАЗЫ. КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗИ СТРОЕНИЯ И АКТИВНОСТИ. НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА СТРАТЕГИЮ КОНСТРУИРОВАНИЯ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫХ РНКаза-МИМЕТИКОВ

^#Тел.: (383) 333-37-62; факс: (383) 333-36-77; e-mail: [email protected]

*Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, 630090, Новосибирск, просп. Акад. Лаврентьева, 8, Россия;
** Отдел молекулярной структуры, Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАНУ, Украина

Поступила в редакцию 18.07.2007 г. Принята к печати 26.11.2007 г.

Проведен анализ зависимости гидролитической активности искусственных рибонуклеаз по отношению к фрагменту РНК ВИЧ I, 21-звенному олигонуклеотиду и тРНК^Asp от структуры РНКаза-миметика. Для определения количественных взаимосвязей структура – активность (QSAR-задачи) использовался метод симплексного представления молекулярной структуры, где дескрипторами служат количества четырехатомных фрагментов (симплексов) фиксированной структуры, симметрии и хиральности. Для атомов, входящих в симплексы, учитываются не только их типы, но и различные физико-химические свойства (например, парциальные заряды, липофильность и т.п.). Это позволяет оценить относительную роль различных факторов, влияющих на взаимодействие исследуемых молекул с соответствующей биологической мишенью. 2D-QSAR-модели, полученные методом проекций на латентные структуры, имеют вполне удовлетворительные статистические показатели (R²= 0.82–0.96; Q²= 0.73–0.89), позволяющие прогнозировать активность новых соединений. Показано, что в случае гидролиза 21-звенного олигонуклеотида и тРНК важную роль для проявления активности играют электростатические свойства атомов рибонуклеаз. Кроме того, выявлены структурные фрагменты, вносящие наибольший вклад в изменение гидролитической активности РНКаз. Полученные модели использованы для виртуального скрининга и молекулярного дизайна новых высокоэффективных РНКаза-миметиков.

Ключевые слова: искусственные рибонуклеазы; QSAR; симплексные дескрипторы.