СИНТЕЗ ЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ 4-Й ПЕТЛИ ФАКТОРА РОСТА НЕРВОВ

^#Тел.: (495) 601-23-73; факс: (495) 151-12-61; e-mail: [email protected]

*ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, 125315, Москва, ул. Балтийская, 8;
²*Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова;
³*ФГУП Институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов, Москва;
⁴*НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, Москва

Поступила в редакцию 29.08.2007 г. Принята к печати 16.01.2008 г.

Синтезированы циклические пептиды cyclo(-Gly-Asp-Glu-Lys-), cyclo(-Gly-Gly-Asp-Glu-Lys-) и cyclo(-Gly-Gly-Gly-Asp-Glu-Lys-), моделирующие β-изгиб 4-й петли фактора роста нервов. Соответствующие защищенные линейные предшественники были получены твердофазным методом с применением Fmoc/Bu^t-стратегии и хлортритильной якорной группы с выходами 52–83%. Циклизация проводилась под действием гексафторфосфата бензотриазолилокси-трис(диметиламино)фосфония (BOP), гексафторфосфата N-[(1H-бензотриазол-1-ил)-(диметиламино)метилен]-N-метилметанаминий-N-оксида (HBTU) и дифенилфосфорилазида (DPPA) и разбавлении 10^-³ М, причем для каждого циклопептида было изучено распределение продуктов реакции в зависимости от типа конденсирующего агента. Показано, что использование DPPA позволяет полностью подавить образование циклодимеров в синтезе пяти и шестичленного циклопептида, однако для достижения такого эффекта в случае четырехчленного пептида потребовалось дополнительное десятикратное разбавление реакционной смеси. Идентификация в ходе синтеза нескольких побочных продуктов позволяет констатировать, что наращивание полипептидной цепи при использовании BOP-реагента может осложняться значительной рацемизацией, а расщепление хлортритильной якорной группы 0.5% TFA в дихлорметане протекает недостаточно селективно и сопровождается преждевременным Boc-деблокированием боковой функции лизина.

Ключевые слова: фактор роста нервов (NGF); аналоги; синтез; твердофазный пептидный синтез; циклические пептиды.

Биоорг.химия 2008, 34 (5): 617-629