НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АНТИБИОТИКА ЭРЕМОМИЦИНА, СОДЕРЖАЩИЕ АТОМЫ ¹⁵N ИЛИ F, ДЛЯ ЯМР-СПЕКТРОСКОПИИ

© 2008 г. С. Е. Соловьева*, С. С. Принцевская*, Е. Н. Олсуфьева*^#, Д. Батта**, М. Н. Преображенская*

^#Тел.: (495) 245-37-53; факс: (495) 245-02-95; e-mail: [email protected]

*Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН, 119021, Москва, Б. Пироговская ул., 11;
**Департамент биохимии университета Дебрецена, Дебрецен, Венгрия

Поступила в редакцию 17.12.2007 г. Принята к печати 11.02.2008 г.

Химической модификацией получены новые полусинтетические производные эремомицина, содержащие атомы ¹⁵N или F и предназначенные для изучения взаимодействия с мишенями бактериальной клетки методом ЯМР «REDOR». Взаимодействием концевой COOH-группы аминокислоты 7 (АК7) эремомицина с соответствующими аминами в присутствии конденсирующих реагентов (бензотриазол-1-ил)окси-три(пирролидино)фосфония гексафторфосфата (PyBOP) или тетрафторбората (бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU) получены амиды эремомицина, содержащие атомы ¹⁵N или F: [¹⁵N]амид, п-фторбензиламид, N-(п-фторфенил)пиперазид и 6-N-(п-фторбензил)аминогексиламид эремомицина, а также N-(п-фторбензил)амид дез(N-метил-D-лейцил)-эремомицина. Получено производное эремомицина (амид по АК7), содержащее ¹⁵N в амидогруппе АК3 вблизи связывающего кармана антибиотика. Бисамиды карбоксиэремомицина, содержащие атомы ¹⁵N или F в амидной группе, синтезированы исходя из карбоксиэремомицина и [¹⁵N]H₄Cl или гидрохлорида п-фторбензиламина при pH ~8 в присутствии PyBOP. Деградацией п-фторбензиламида эремомицина по методу Эдмана получен п-фторбензиламид дез-(D-MeLeu)-эремомицина – гексапептидное производное эремомицина, которое не способно связываться с фрагментом D-Ala-D-Ala растущего пептидогликана клеточной стенки бактерии. Среди изученных производных наибольшей антибактериальной активностью в отношении как чувствительных, так и резистентных штаммов стафилококков и энтерококков обладал бис-п-фторбензиламид карбоксиэремомицина.

Ключевые слова: эремомицин, химическая модификация, механизм действия; ЯМР-спектроскопия.

Биоорг.химия 2008, 34 (6): 831-839