ВЛИЯНИЕ УГЛЕВОДНЫХ ЛИГАНДОВ НА ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ЛИПОСОМ С ДИГЛИЦЕРИДНЫМ КОНЪЮГАТОМ МЕТОТРЕКСАТА В КУЛЬТУРАХ КЛЕТОК ОСТРОЙ ЛЕЙКЕМИИ ЧЕЛОВЕКА

© 2009 г. Н. Р. Кузнецова, Г. П. Гаенко, С. В. Хайдуков, Н. В. Бовин, Е. Л. Водовозова^#

^#Тел.: (495) 330-66-10; факс: (495) 330-6601; e-mail: [email protected]

Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, 117997 ГСП, Москва, В-437, ул. Миклухо-Маклая, 16/10

Поступила в редакцию 29.12.2008 г. Принята к печати 20.01.2009 г.

Эффективность применения химиотерапевтического цитостатического препарата метотрексата (МТХ) ограничена частым развитием устойчивости опухолевых клеток. Ранее нами показано in vitro на примере клеток острой лейкемии человека c различной чувствительностью к МТХ (Т-лимфобластоидная линия CCRF-CEM и резистентная сублиния СЕМ/МТХ), что включение МТХ в липосомы в виде липофильного пролекарства – диглицеридного конъюгата (MTX-DG) – позволяет преодолеть устойчивость клеток, связанную с нарушением активного транспорта через мембрану. В данной работе с помощью углеводных флуоресцентных зондов (конъюгатов с полиакриламидом) изучен профиль связывания с углеводами клеток указанных линий. Синтезированы липофильные конъюгаты тетрасахарида SiaLe^X и 6’-HSO₃LacNAc, а также контрольный конъюгат неактивного пентаола, предназначенные для встраивания в липосомы. Показано в культуре чувствительных клеток CCRF-CEM, что цитотоксичность MTX-DG-липосом повышается более чем в 3.5 раза при оснащении лигандом SiaLe^X по сравнению с MTX-DG-липосомами c контрольным неактивным пентаолом. Активность МТХ-липосом, несущих 6’-HSO₃LacNAc, в отношении резистентных клеток СЕМ/МТХ увеличилась более чем в 1.6 раза. Обсуждается применение углеводных лигандов в качестве молекулярных адресов для лекарственных липосом, как потенциальный метод воздействия на гетерогенную ткань опухоли.

Ключевые слова: метотрексат; липофильные пролекарства; липосомы; лектины; гликоконъюгаты; лейкемия; резистентность опухолевых клеток.

Биоорг.химия 2009, 35 (4): 542-549