СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ АПЕЛИНА-12 И ЕГО СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ

©2012 г. М.В. Сидорова^#, А.А. Азьмуко, М.Е. Палькеева, А.С. Молокоедов, В.Н. Бушуев, С.Н. Дворянцев, В.С. Шульженко, Ю.А. Пелогейкина, О.И. Писаренко, Ж.Д. Беспалова

^#Тел.: +7 (495) 414-67-16; факс: (095)414-67-86; e-mail: [email protected]

ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития России, 121552, Москва, 3-я Черепковская  ул., 15-а

Поступила в редакцию 20.06.2011 г. Принята к печати 14.07.2011 г.

Твердофазным методом с использованием Fmoc-методологии синтезирован апелин-12 (I) - фрагмент вазоактивного белка апелина и его Nle¹⁰- (II), MeArg¹ , Nle¹⁰ - (III), MeArg¹, Nle¹⁰, Phe¹²-NH₂- (IV), Arg¹(NO₂), Nle¹⁰, Phe¹²-NH₂- (V) аналоги, устойчивые к протеолизу. Изучены побочные продукты, образующиеся при синтезе. Установлено, что в процессе заключительного деблокирования апелина-12 (I) и его аналогов происходит сульфатирование гидроксильной группы остатка серина. При этом донором сульфогруппы служит сульфофрагмент отщепляющихся пентаметилхроман-6-сульфонильных защит гуанидиновой группы остатков аргинина. Количество побочного продукта зависит от присутствия воды в составе деблокирующей смеси. Кроме того, при синтезе амидов апелина-12 (IV) и (V) заключительное деблокирование пептида сопровождается образованием побочного 4-гидроксибензиламида, содержание которого в реакционной смеси колеблется от 20 до 8% (по ВЭЖХ) и также зависит от состава деблокирующей смеси. Для исследования кардиопротекторных свойств пептидов использована модель тотальной ишемии и реперфузии изолированного перфузируемого сердца крыс. Показано, что предишемическое введение любого из пептидов в сердце достоверно улучшало восстановление интенсивности сократительной функции и показателей насосной функции сердца по сравнению с контролем. Эффективность защиты функции сердца от ишемического и реперфузионного повреждения под действием пептидов увеличивалась в ряду (I) < (II) = (Ш) < (IV) = (V).

Ключевые слова: пептидные кардиопротекторы, апелин-12, аналоги, твердофазный синтез, побочные реакции, сульфатирование серина, алкилирование С-концевого амида.