 |  |
ДИЗАЙН И СИНТЕЗ ДИПЕПТИДНЫХ МИМЕТИКОВ МОЗГОВОГО НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА
© 2012г. Т. А. Гудашева#, А. В.Тарасюк, С. В. Помогайбо, И. О. Логвинов, П. Ю. Поварнина, Т. А. Антипова, С. Б. Середенин
#Тел: (495) 601-2246; факс (499) 151-1261, e-mail: [email protected]
НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН, 125315 Москва, Балтийская 8
Поступила в редакцию: 01.06.2011 г. Принята к печати:18.07.2011 г.
Сконструированы и синтезированы низкомолекулярные миметики 1-й и 4-й петель мозгового нейротрофического фактора (BDNF), представляющие собой мономерные и димерные амиды N-ацилдипептидов. Их дипептидные фрагменты совпадают по своей последовательности с центральными участками бета-изгибов соответствующих петель нейротрофина, а ацильные группы являются биоизостерами предшествующих этим участкам аминокислотных остатков. В качестве спейсеров, соединяющих С-концевые участки дипептидов в димерных миметиках BDNF, использованы гекса- или гептаметилендиамин. Эти соединения были синтезированы классическими методами пептидного синтеза в растворе и получили лабораторные шифры ГСБ-104 (HO-Suc-Ser-Lys-NH2), ГСБ-106 ([HO-Suc-Ser-Lys-NH-(CH2)3-]2), ГСБ-207 (HO-Suc-Met-Ser-NH2) и ГСБ-214 ([HO-Suc-Met-Ser-NH-(СН2)7/2-]2). С использованием иммортализованных гиппокампальных клеток НТ22 в условиях окислительного стресса показано, что димерные миметики обеих петель обладают нейропротективной активностью в концентрациях 10-5 - 10-8 М. Мономерный миметик 1-й петли ГСБ-207 неактивен в этом же интервале концентраций, а мономерный миметик 4-й петли ГСБ-104 в концентрации 10-7 ухудшает выживаемость нейронов. Наличие нейропротективной активности только у димерных миметиков согласуется с данными о том, что BDNF активен в гомодимерной форме. Димерный миметик 4-й петли ГСБ-106, в отличие от димерного миметика 1-й петли ГСБ-214, обнаруживает характерную для BDNF антидепрессивную активность в тесте Порсолта на крысах в дозах 0.1 и 1 мг/кг внутрибрюшинно. Это позволяет предположить, что антидепрессивная активность BDNF связана с его 4-й петлей. Мы полагаем, что полученные соединения будут полезны для изучения механизма действия BDNF и могут стать основой для создания новой группы лекарственных соединений с антидепрессивной и нейропротективной активностью.
Ключевые слова: BDNF, миметики, дипептиды, антидепрессивная активность, нейропротективная активность.