УНИКАЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА CYP21A2, КОДИРУЮЩЕГО 21-ГИДРОКСИЛАЗУ, У ПАЦИЕНТОК С ПРИЗНАКАМИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

©2012 г. А. П. Баранник*^#, Н. В. Лаврова²*, И. А. Шилов²*, А. А. Колтунова³*, Л. А. Озолиня³*, Л. И. Патрушев*

^#Тел./факс: (499) 793-46-11; e-mail: [email protected]

*Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, 117997 ГСП, Москва, В-437, ул. Миклухо-Маклая, 16/10;
²*Государственное учреждение “Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва;
³*ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва

Поступила в редакцию 29.11.2011 г. Принята к печати 25.12.2011 г.

Гиперандрогения патологическое состояние, характеризующееся повышенным уровнем мужских половых гормонов (андрогенов) в организме женщины. Одной из основных причин гиперандрогении является аутосомно-рецессивное заболевание – врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН). Более 90% всех случаев этого заболевания возникает вследствие снижения под действием мутаций активности фермента 21-гидроксилазы, кодируемого геном CYP21A2. В данной работе проведено секвенирование полноразмерного гена CYP21A2 16 пациенток с ярко выраженными признаками гиперандрогении, которые предварительно были обследованы на наличие в гене CYP21A2 девяти наиболее распространенных мутаций, вызывающих ВГКН (7 точечных мутаций, а также делеции размером 8 п.о. и ~30 т.п.о). В результате предварительного обследования у пациенток не был обнаружен генотип, который бы обеспечивал развитие патологического фенотипа. В ходе секвенирования в гене обнаружено 26 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), из которых 25 были описаны в литературе (база данных dbSNP, NCBI). При этом ген каждой пациентки обладал уникальным, только ей присущим сочетанием полиморфизмов. Новый SNP был локализован в 3’-концевой части экзона 8 и представлял собой синонимическую замену C→T. Выявленные SNP не распределены равномерно вдоль гена, а располагаются кластерами, в том числе в окрестностях инициирующего и терминирующего кодонов, а также вблизи границ интронов 2, 6 и 8. Высказано предположение, что сами по себе клинически нейтральные SNP в обнаруженных уникальных сочетаниях могут оказывать влияние на пространственную структуру мРНК гена CYP21A2 или на эффективность сплайсинга пре-мРНК и понижать уровень экспрессии гена, что могло бы приводить к развитию у пациенток наблюдаемого патологического фенотипа.

Ключевые слова: врожденная гиперплазия коры надпочечников, гиперандрогения; 21-гидроксилаза; CYP21A2; полиморфизм; SNP; SNV; секвенирование ДНК; гаплотип.

Биоорг.химия 2012, 38 (5): 569-576