Обзорная статья

ТИРОЗИЛ-ДНК-ФОСФОДИЭСТЕРАЗА 1 – НОВЫЙ УЧАСТНИК РЕПАРАЦИИ АПУРИНОВЫХ/АПИРИМИДИНОВЫХ САЙТОВ В ДНК¹

^#Тел.: +7 (383) 363-51-95; факс: +7 (383) 363-51-53; e-mail: [email protected]

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, 630090, Новосибирск, пр. Лаврентьева, 8;
Новосибирский государственный университет, Новосибирск

Поступила в редакцию 15.03.2015 г. Принята к печати 24.04.2015 г.

Геномная ДНК постоянно повреждается под действием внешних факторов и внутренних реакционноспособных метаболитов. К наиболее распространенным повреждениям ДНК относится образование апуриновых/апиримидиновых сайтов (АР-сайтов), которые возникают в результате действия ДНК-гликозилаз, а также спонтанного гидролиза N-гликозидных связей. Химическая реакционно-способность AP-сайтов является причиной образования разрывов в молекуле ДНК, а также сшивок ДНК-белок и ДНК-ДНК. Репарация AP-сайтов – один из важнейших механизмов сохранения стабильности генома. Несмотря на то, что основные участники репарации AP-сайтов достаточно хорошо изучены, обнаруживаются новые белки, которые могут быть вовлечены в этот процесс в качестве “запасных игроков”, либо могут выполнять определенные специализированные функции. Предлагаемый обзор посвящен одному из таких белков, тирозил-ДНК-фосфодиэстеразе 1 человека (Tdp1), для которой мы недавно показали, что помимо своей основной активности удалять ковалентные аддукты топоизомеразы I (Top1) и ДНК, этот фермент способен гидролизовать АР-сайты в ДНК и инициировать их репарацию. Впервые Tdp1 была обнаружена в дрожжах Saccharomyces cerevisiae как фермент, гидролизующий ковалентную связь между остатком тирозина и 3'-фосфатной группой ДНК. Tdp1 считается основным ферментом, осуществляющим репарацию необратимых комплексов топоизомеразы I с ДНК, которые стабилизируются в присутствии ингибиторов Top1, таких как камптотецин, поэтому Tdp1 может служить важной мишенью для разработки ингибиторов – антираковых препаратов. Кроме этого, Tdp1 удаляет широкий спектр 3'-концевых модифицированных звеньев в ДНК, а также 3'-концевые нуклеозиды и их производные с образованием 3'-фосфата. Способность Tdp1 расщеплять АР-сайты позволяет предположить ее участие в процессе эксцизионной репарации оснований в качестве альтернативного фермента вместо АР-эндонуклеазы 1 – основного фермента, гидролизующего АР-сайты в процессе репарации ДНК.

Ключевые слова: тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1, апуриновые/апиримидиновые сайты, эксцизионная репарация оснований, ингибиторы ферментов репарации ДНК.

__________________
¹Статья публикуется по материалам сообщения, представленного на VII Российском симпозиуме “Белки и пептиды”; Новосибирск, 12–17 июля 2015 г.

БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 2015, том 41, № 5, с. 531–538