Обзорная статья

АУТОРЕГУЛЯТОРЫ ГРУППЫ А-ФАКТОРА

^#Тел.: +7 (499) 255-77-31; эл. почта: [email protected]

ФГБНУ Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе, 119021, г. Москва, ул. Б. Пироговская, 11

Поступила в редакцию 20.02.2016 г. Принята к печати 07.04.2016 г.

DOI: 10.7868/S0132342316050055

А-фактор, (2S, 3R)-2-изокаприлоил-3-гидроксиметил-γ-бутиролактон, описан А.С. Хохловым с сотрудниками и является одним из первых изученных ауторегуляторов прокариот. Строение А-фактора было подтверждено синтезом. В настоящее время установлено, что у актинобактерий распространены вещества, имеющие черты близкого сходства в строении с А-фактором – регулятором развития Streptomyces griseus, а именно: наличие γ-бутиролактона, гидроксиметильной группы в положении 2 и остатка жирной кислоты в положении 3. Эти ауторегуляторы близки не только по химическому строению, но и по выполняемой функции, заключающейся в регуляции процессов морфологической дифференциации, спорообразования, биосинтеза вторичных метаболитов, в том числе антибиотиков различного строения. На этом основании можно говорить о регуляторах группы А-фактора, которые также сокращенно называют “гамма-бутиролактонами (GBL)”. Установлено строение 21 природного ауторегулятора этой группы, выделенного от представителей восьми видов стрептомицетов. С помощью тест-штаммов показано, что регуляторы группы А-фактора свойственны многим видам порядка Actinomycetales и специфичны для этой группы бактерий. Они описаны у многих видов Streptomyces, Actinomyces, Nocardia, Amycolatopsis, Micromonospora. Ауторегуляторы обладают перекрестным действием по отношению к тест-штаммам разных образующих их видов. Биосинтез регуляторов группы А-фактора предположительно осуществляется по общему механизму, и в качестве исходных метаболитов выступают остатки жирных кислот и глицерин, а именно в биогенезе участвует изо-бета-кетокислота, которая циклизуется с участием молекулы окисленного глицерина с образованием непредельного гамма-лактона через потерю воды из второго положения окисленного глицерина с последующим восстановлением до А-фактора. Первую стадию биосинтеза предположительно осуществляет продукт гена afsA – ключевой фермент AfsA в биосинтезе А-фактора. Установлены гомологи белка AfsA у разных видов стрептомицетов. Молекулярно-генетические исследования ауторегуляторов группы А-фактора S. griseus и нескольких других видов стрептомицетов позволили расшифровать регуляторный каскад, в результате которого происходит морфологическая дифференциация и биосинтез вторичных метаболитов под действием наномолярных концентраций ауторегуляторов. Действие А-фактора начинается со связывания с рецепторным белком ArpA (A-factor receptor protein), который репрессирует промотор целевого гена. ArpA состоит из двух доменов: N-концевого ДНК-связывающего домена и С-концевого А-фактор-связывающего домена. Белок ArpA связан с геном adpA, но при образовании комплекса А-фактор−ArpA происходит дерепрессия ДНК. В результате осуществляется транскрипция гена adpA, кодирующего активатор транскрипции AdpA – центральный регулятор транскрипции А-факторного регуляторного каскада. AdpA амплифицирует сигнал от А-фактора, выступая в качестве плейотропного активатора транскрипции не менее чем 72 генов, в частности генов спорообразования и биосинтеза стрептомицина у S. griseus. В совокупности гены, активируемые белком AdpA, образуют регулон AdpA. Установлена AdpA-связывающая конценсусная последовательность ДНК. По строению белки типа AdpA могут быть объединены в большое подсемейство семейства AraC/XylS. Изучение регуляторов группы А-фактора имеет как большое теоретическое, так и практическое значение для совершенствования технологий производства антибиотиков.

Ключевые слова: А-фактор, гамма-бутиролактоны, ауторегуляторы, актинобактерии, Streptomyces griseus.

Биоорг. химия 2016, 42 (5): 508-525