СИНТЕЗ СЕРИИ АНАЛОГОВ NAD⁺ – ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ ПАРП 1 – С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОНЪЮГАТОВ ADP, ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ПО КОНЦЕВОЙ ФОСФАТНОЙ ГРУППЕ¹

© 2017 г. Ю. В. Шерстюк*, А. Л. Захаренко*, М. М. Кутузов*, М. В. Суханова*^, **, О. И. Лаврик*^, **, В. Н. Сильников*, Т. В. Абрамова*^{, #}

^#Тел.: +7 (383) 363-51-83; факс: +7 (383) 3635182; эл. почта: [email protected]

*Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, 630090, Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, 8
**Новосибирский государственный университет, 630090, Новосибирск, ул. Пирогова, 2

Поступила в редакцию 15.06.2016 г. Принята к печати 02.09.2016 г.

Предложен удобный метод для синтеза миметиков никотинамидадениндинуклеотида (NAD⁺), содержащих остатки морфолиновых аналогов нуклеозидов. Метод основан на использовании конъюгатов ADP, содержащих аминогруппу, присоединенную с помощью алифатического линкера к концевому фосфату фосфоэфирной связью. Получены четыре серии миметиков NAD⁺, отличающихся типом модифицированного нуклеозида (2-аминометилморфолиновые (Mor) и 2-аминометил-4-карбоксиметилморфолиновые (MorGly) производные), длиной линкерной группы и способом присоединения остатка модифицированного нуклеозида к производному ADP. Изучена эффективность ингибирования полученными аналогами NAD⁺ автополи(ADP-рибозил)ирования в ферментативной системе поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1 (ПАРП 1). Выявлена зависимость эффективности ингибирования от длины алифатического линкера, способа присоединения морфолиновых аналогов нуклеозидов к функционализированным производным ADP и от типа гетероциклического основания модифицированного нуклеозида.

Ключевые слова: морфолиновые нуклеозиды, аналоги NAD⁺, метоксиоксалиламидные группы-предшественники, ПАРП 1, ингибиторы ПАРП.

________________________

¹Статья публикуется по материалам сообщения, представленного на конференции “Химическая биология-2016”; г. Новосибирск, 24–29 июля 2016 г.

Биоорг. химия 2017, 43 (1): 88-96