ВЛИЯНИЕ ХИМИЧЕСКИХ МОДИФИКАЦИЙ В СОСТАВЕ исРНК НА ЕЕ АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ И ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СВОЙСТВА¹

© 2017 г. Т. О. Кабилова, М. И. Мещанинова, А. Г. Веньяминова, В. В. Власов, М. А. Зенкова, Е. Л. Черноловская^#

^#Тел.: +7 (383) 363-51-61; эл. почта: [email protected]

ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, 630090, Новосибирск, просп. Лаврентьева, 8

Поступила в редакцию 16.06.2016 г. Принята к печати 05.09.2016 г.

Короткие двуцепочечные РНК в зависимости от их структуры, последовательности и метода доставки в клетки могут активировать систему врожденного и приобретенного иммунитета. Иммуностимулирующая активность нуклеиновых кислот может быть использована в противоопухолевой и противовирусной терапии. Ранее нами была обнаружена биологически активная 19-звенная двуцепочечная иммуностимулирующая РНК (исРНК) с трехнуклеотидными выступающими 3'-концами, которая ингибирует пролиферацию опухолевых клеток и стимулирует синтез интерферона, а также подавляет рост и метастазирование опухолей. В данной работе изучено влияние химических модификаций в составе исРНК и типа используемого трансфекционного агента на антипролиферативные и иммуностимулирующие свойства препарата. Показано, что введение аминогексильной группы или остатка холестерина по 5'-концу первой цепи дуплекса исРНК не снижает ее антипролиферативные и иммуностимулирующие свойства in vitro и in vivo при использовании в комплексе с трансфекционным агентом, тогда как модификация по 5'-концу второй цепи оказывает отрицательное действие на биологичекую активность исРНК. Обнаружено, что исРНК, содержащая остаток холестерина, без трансфекционного агента не проявляет антипролиферативные и иммуностимулирующие свойства. Использование исРНК в комплексе с низкотоксичными липосомами 2Х3:DOPE усиливает ее активность: внутривенное введение комплекса исРНК/2Х3:DOPE вызывает повышение уровня интерферона α в крови мыши в 55 раз через 6 часов после введения, что существенно превышает уровень интерферона α при введении комплекса исРНК/Lipofectamine 2000. Цитоплазматическая локализация исРНК принципиально важна для проявления ее антипролиферативной активности ввиду того, что селективное ингибирование цитоплазматического сенсора дцРНК – PKR (дцРНК-зависимой протеинкиназы R) 2-аминопурином полностью блокирует антипролиферативное действие исРНК.

Ключевые слова: иммуностимулирующая РНК, химические модификации, холестерин, трансфекция, паттерн-распознающие рецепторы.

_________________

¹Статья публикуется по материалам сообщения, представленного на конференции “Химическая биология-2016”; г. Новосибирск, 24–29 июля 2016 г.

Биоорг. химия 2017, 43 (1): 59-67