МОДУЛЯЦИЯ ЖИРНЫМИ КИСЛОТАМИ САЙТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АЛЬБУМИНА С ПАРАОКСОНОМ: АНАЛИЗ МЕТОДАМИ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

*ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Россия, 194223 Санкт-Петербург, просп. Тореза 44;
**ФГБУН Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Москва, Россия;
***ФГУП “НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека” ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 14.06.2016 г. Принята к печати 16.10.2016 г.

DOI: 10.7868/S0132342317030046

Известно, что альбумин способен расщеплять сложноэфирные связи в фосфорорганических соединениях (ФОС). Аминокислоты, отвечающие за эстеразную и псевдоэстеразную активность альбумина по отношению к ФОС, окончательно не установлены, предполагается, что сайт Садлоу I с остатком Tyr150 проявляет “истинно” эстеразную активность, а сайт Садлоу II с остатком Tyr411 – псевдоэстеразную. Связывание альбумином жирных кислот влияет на эффективность его взаимодействия с ксенобиотиками, однако влияние жирных кислот на взаимодействие альбумина с ФОС не изучено. Цель исследования – методами молекулярного моделирования на примере параоксона, известного ингибитора ацетилхолинэстеразы, и олеиновой кислоты изучить взаимодействие ФОС с потенциальными сайтами ферментативной активности альбумина и исследовать влияние жирных кислот на эффективность данного взаимодействия. Структуры комплексов параоксона и олеиновой кислоты с белком определяли методом молекулярного докинга, конформационные изменения рассчитывали методом молекулярной динамики. Показано, что сорбция олеиновой кислоты в одном из сайтов связывания жирных кислот приводит к изменению конформации сайтов Садлоу II и Садлоу I за счет “разворота” боковых радикалов остатков Arg410 и Arg257 на 90°. Установлено, что такое изменение геометрии уменьшает сродство сайта Садлоу II и увеличивает сродство сайта Садлоу I к параоксону. Выявленный ранее сайт возможной эстеразной активности альбумина Ser193 не способен продуктивно связывать параоксон. Предполагается, что на его активность может влиять взаимодействие молекул олеиновой кислоты с другими сайтами связывания жирных кислот. Выдвинуто предположение, что меньшая токсичность параоксона по сравнению с зоманом может быть связана не только с его меньшей ингибиторной активностью в отношении холинэстераз, но также с повышенной аффинностью параоксона к альбумину. Сделан вывод, что альбумин может служить альтернативным средством детоксикации ФОС.

Ключевые слова: альбумин, параоксон, жирные кислоты, молекулярный докинг, молекулярная динамика.

Биоорг. химия 2017, 43 (4): 347-356