ПОВЕДЕНИЕ ЛИПОФИЛЬНЫХ КОНЪЮГАТОВ ДОКСОРУБИЦИНА В ЛИПИДНОМ БИСЛОЕ ЛИПОСОМ ¹

© 2019 г. А. С. Алексеева*, А. О. Чугунов*^, **, П. Е. Волынский*, Н. Р. Онищенко*, Ю. Г. Молотковский*, Р. Г. Ефремов*^, **^, ***, И. А. Болдырев*^, ****, Е. Л. Водовозова*^{, #}

^#Тел.: 8 (495) 330-66-10; эл. почта: [email protected]

*ФГБУН Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Россия, 117997, Москва, ГСП-7, ул. Миклухо-Маклая, 16/10;
**НИУ Высшая школа экономики, Москва, 101000, Россия;
***Московский физико-технический институт (ГУ), Долгопрудный, 141700, Россия;
****Национальный Исследовательский Технологический Университет МИСиС, Россия, 119049, Москва, Ленинский просп., 4

Поступила в редакцию 27.04.2018 г. Принята к печати 04.06.2018 г.

DOI: 10.1134/S0132342319010020

Получение липосомальных препаратов путем включения водорастворимых лекарств в липидный бислой в виде липофильных пролекарств представляет значительный интерес. Ранее мы синтезировали диолеоилглицеридный и олеоильный конъюгаты доксорубицина, предназначенные для встраивания в жидкофазный бислой липосом. В данной работе исследовано влияние структуры липидных производных доксорубицина на их поведение в бислоях из пальмитоилолеоилфосфатидилхолина и димиристоилфосфатидилхолина с помощью флуоресцентных методов и молекулярного моделирования. Показано, что конъюгаты обладают ограниченной подвижностью в липидном бислое, что во многом обусловлено образованием водородных связей между агликоном доксорубицина и фосфатными группами липидов. Молекулы липофильных конъюгатов также склонны к кластеризации в мембране липосом за счет взаимодействий между остатками доксорубицина. При этом олеоильные остатки вытягиваются параллельно ацильным цепям липидов. Олеоильный конъюгат сильнее взаимодействует с бислоем по сравнению с диглицеридным за счет образования большего количества водородных связей. Обнаруженные свойства производных доксорубицина могут способствовать их включению в липидный бислой в достаточных с точки зрения терапевтического эффекта количествах, а также внутриклеточному высвобождению антибиотика за счет ферментолиза.

Ключевые слова: доксорубицин, липосомы, липофильные пролекарства, липидный бислой, анизотропия флуоресценции, молекулярная динамика
________________________
¹ Статья публикуется по материалам сообщения, представленного на конференции “Липиды XXI века. Первая четверть”, 22–23 октября 2018 г., г. Москва

Биоорг. химия 2019, 45 (1): 103-111