НОВЫЕ N-ГИДРОКСИ-, N-МЕТОКСИ- И N-АЦЕТОКСИБЕНЗОИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИМИНА И УРАЦИЛА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОТДАЛЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА

© 2019 г. А. А. Спасов*^, **^, ***, А. К. Брель*, Р. А. Литвинов*^, ***^{, #}, С. В. Лисина*, А. Ф. Кучерявенко*, Ю. Н. Будаева*, О. А. Салазникова*, А. И. Ращенко*, Д. Д. Шамшина*, В. В. Батраков*, А. В. Иванов*

^#Тел.: +7 (902) 361-87-70; эл. почта: [email protected]

*ФГБОУ ВО Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России, Россия, 400131, Волгоград, Площадь Павших Борцов, 1;
**Волгоградский медицинский научный центр, Россия, 400081, Волгоград, ул. Рокоссовского, 1Г;
***НИИ Фармакологии ВолгГМУ, Россия, 400001, Волгоград, ул. Пугачевская, 3

Поступила в редакцию 25.06.2018 г. После доработки 02.07.2018 г. Принята к публикации 09.07.2018 г.

DOI: 10.1134/S0132342319010172

Синтезированы 14 новых производных урацила и тимина – N¹-, N³- и N¹,N³-(RО-бензоил)-(1H,3H)-пиримидин-2,4-дионов (где RО- это гидрокси-, ацетокси- или метокси-группа). Соединения исследованы в комплексе тестов in vitro на способность тормозить развитие отдаленных осложнений диабета. Оценена их способность разрушать поперечные сшивки белков, а также установлены антигликирующая, хелатирующая и антиагрегантная активности – наиболее значимые в качестве путей фармакологической коррекции тромбозов, ангио-, нефро-, энцефало- и кардиопатий. Наиболее активный по уровню антиагрегантного действия N¹-гидроксибензоилурацил превзошел ацетилсалициловую кислоту на ~44%. По способности к хелатированию катионов меди(II) все соединения (за исключением 1,3-бис(3-гидроксибензоил)-(1H,3H)-пиримидин-2,4-диона – не исследован в данном тесте) проявили активность, по уровню IC₅₀ укладывающуюся в диапазон между таковым показателем для препаратов сравнения пиоглитазона (44.1 мкМ) и пиридоксамина (136.7 мкМ). Наивысшее антигликирующее действие в 1 мМ концентрации было отмечено для N¹,N³-бисметокси- и N¹,N³-бисацетоксибензоил-производных тимина. Максимальная разрушающая поперечные сшивки активность (C = 1 мМ), сопоставимая по выраженности с активностью алагебриума, установлена для 1,3-бис(4-метоксибензоил)урацила, для которого отмечены также высокие показатели прочих оцениваемых активностей. Таким образом, N¹-, N³- и N¹,N³-(RО-бензоил)-производные урацила и тимина перспективны в качестве основы для создания средств, подавляющих развитие отсроченных осложнений диабета.

Ключевые слова: сахарный диабет, отдаленные осложнения диабета, производные пиримидина, тимин, урацил

Биоорг. химия 2019, 45 (2): 202-212