СИНТЕЗ И IN VITRO-АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПО С3-ПОЛОЖЕНИЮ КАРБАПЕНЕМОВ

^#Тел.: +7 (347) 235-58-47; факс: +7 (347) 235-60-66; эл. почта: [email protected]

*Уфимский институт химии Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук, Россия, 450054, Уфа, просп. Октября, 69;
**Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ, Россия, Уфа, ул. Ленина, 3

Поступила в редакцию 01.11.2018 г. После доработки 25.01.2019 г. Принята к публикации 15.02.2019 г.

DOI: 10.1134/S0132342319040134

Новые С3-модифицированные карбапенемы синтезированы Ad_NE-замещением 3-енолфосфатной группы 4-нитробензил-(4R,5S,6S)-3-[(дифенилфосфорил)окси]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоксилата соответствующими тиолами в среде ацетонитрила при содействии диизопропилэтиламина (DIPEA). В качестве тиолов использованы метиловый эфир меркаптоуксусной кислоты, фурил-2-метилтиол, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтантиол и метил-N-(меркаптоацетил)метионинат. В результате получены ожидаемые 4-нитробензиловые эфиры: 3-[(2-метокси-2-оксоэтил)тио]-, 3-[(2-фурилметил)тио]-, 3-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]тио}-, 3-[(2-((S)-1-метоксикарбонил-3-тиометил-1-пропил)амино)-2-оксоэтилтио]производных (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты, выходы которых после очистки колоночной хроматографией составили 67–87%. Полученные п-нитробензиловые (pNb) эфиры карбапенемов гидрогенолизом над 10% Pd/C в метаноле превращены в соответствующие кислоты. Изучена антибактериальная активность полученных карбапенемов и предшествующих им pNb-эфиров по отношению к микроорганизмам Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Streptococcus oralis. Найдены соединения, превосходящие по активности известные препараты Меропенем и Цилапенем.

Ключевые слова: карбапенеменолфосфат, меркаптоуксусная кислота, амиды, синтез, карбапенемы, антибактериальная активность

Биоорг. химия 2019, 45 (4): 412-418