НОВЫЙ ФЛУОРЕСЦЕНТНЫЙ АНАЛОГ ИНГИБИТОРА ОБРАТНОГО ЗАХВАТА ДОФАМИНА GBR12909

^#Тел.: +7 (495) 330-65-92; эл. почта: [email protected]

*Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Россия 117997, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10

Поступила в редакцию 24.10.2018 г. После доработки 19.12.2018 г. Принята к публикации 19.02.2019 г.

DOI: 10.1134/S0132342319040055

Обратный захват дофамина из синаптического пространства осуществляет его белок-транспортер, интегрированный в пресинаптическую мембрану. Для некоторых нейродегенеративных заболеваний, в том числе для болезни Паркинсона, характерна дегенерация дофаминергических нейронов, приводящая к снижению концентрации дофамина в синапсах. Для терапии таких нейродегенеративных патологий потенциальной мишенью является транспортер дофамина. Недостаток информации о распределении и регуляции самого дофаминового транспортера делает актуальным создание молекулярных инструментов на основе его ингибиторов для проведения научных исследований. Ранее были описаны серии ингибиторов обратного захвата дофамина, наиболее распространенные из которых получены на основе производных тропана и пиперазина. Среди них эталонным является производное N-замещенного пиперазина – GBR12909, селективное по отношению к дофаминовому транспортеру, но не к транспортерам серотонина и норадреналина. Это свойство делает GBR12909 перспективным для синтеза специфически функционализированных производных на основе его структуры. Нами впервые синтезирован флуоресцентный аналог ингибитора дофаминового транспортера GBR12909 с BODIPY-FL-флуорофором. Для этого разработана модульная схема синтеза базового ядра молекулы с линкерным фрагментом, несущим защищенную аминогруппу на ее дистальном конце, позволяющую присоединять целевые функционально значимые фрагменты. На первом этапе синтеза целевого соединения получают отдельно 1-(2-(бис(4-фторфенил)метокси)этил)пиперазин и 4-(3-иодопропил)фениламид 6-(трет-утилоксикарбонил)аминогексановой кислоты и затем “собирают” эти фрагменты в одну молекулу. После снятия защиты с аминогруппы ее ацилируют флуоресцентной BODIPY-FL-C3-кислотой. Полученный флуоресцентный аналог использовали в эксперименте по исследованию его интернализации в клетки феохромоцитомы PC12, экспрессирующие дофаминовый транспортер. На культуре этих клеток продемонстрировано специфическое накопление флуоресцентного аналога, опосредованное транспортером обратного захвата дофамина.

Ключевые слова: ингибитор обратного захвата дофамина, транспортер дофамина, GBR12909, BODIPY

Биоорг. химия 2019, 45 (5): 545-554