МЕХАНИЗМ ИНГИБИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ АНИОННЫХ ПОЛИАМИДОАМИН ДЕНДРИМЕРОВ ГЕНЕРАЦИИ 1.5–3.5 НА АКТИВНОСТЬ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

^#Тел.: +7 (495) 939-50-83; +7 (985) 981-34-07; эл. почта: [email protected]

*ФГБОУ МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет, Россия, 119992 Москва, Ленинские горы, 1/3

Поступила в редакцию 26.02.2020 г. После доработки 26.03.2020 г. Принята к публикации 28.03.2020 г.

DOI: 10.31857/S0132342320050024

Полиамидоамин (PAMAM) дендримеры находят применение в медицине для системной доставки лекарств. Оценка безопасности биоматериалов, которые будут контактировать с компонентами крови и тканями, особенно важна. Например, PAMAM-NH2 дендримеры G4–G7 вызывают агрегацию тромбоцитов и фибриногена. Мы изучили влияние PAMAM-COOH дендримеров G1.5–G3.5 на ключевые компоненты системы фибринолиза. Дендримеры не влияли на активность плазмина, но амидолитические активности тканевого активатора плазминогена (tPA) и урокиназы (uPA) заметно снижались с ростом генерации и концентрации дендримера. Интенсивность пика при 340 нм флуоресцентного спектра Glu-плазминогена в отсутствие и присутствии 0.15 М NaCl снижалась с увеличением концентрации дендримеров, что указывает на изменения в микроокружении остатков Trp и молекулярной конформации открытой и закрытой форм Glu-плазминогена. Из сравнения констант тушения флуоресценции сделан вывод, что анионный дендример и хлорид ион одновременно связываются с плазминогеном и, что каждый из этих лигандов проявляет свои независимые эффекты через отдельные сайты связывания. С увеличением концентрации и генерации дендримера скорость tPA- и uPA-инициированной активации Glu-плазминогена в буфере, рН 7.4 резко снижалась, вероятно, из-за образования комплексов дендример*плазминоген с возрастающим содержанием дендримера, в результате чего расщепляемая активаторами связь плазминогена становится менее доступной. Скорость tPA- и uPA-индуцированного лизиса плазменного сгустка в плазме снижалась умеренно с ростом концентрации дендримера, возможно, из-за снижения эффекта дендримера на фибринсвязанный плазминоген. Таким образом, механизм ингибирующего действия анионных PAMAM дендримеров на активацию и тромболизис, индуцированные tPA и uPA, связан с заметной инактивацией активаторов и значительным изменением конформации плазминогена. В циркуляции, PAMAM-COOH дендримеры могут влиять на другие физиологические и патологические процессы, в которых система плазминоген/плазмин играет важную роль.

Ключевые слова: плазминоген, активаторы плазминогена, активация, ингибирование, дендримеры

Биоорг. химия 2020, 46 (5): 528-539